瑞舒伐他汀对风湿性心脏病房颤患者心房成纤维细胞体外增殖与凋亡的影响

迄今为止，AF发生的确且机制尚不十分明确，但诸多研究结果均已证实，心房成纤维细胞的过度增殖在AF的发生、发展过程中起着至关重要作用[5-6]。心房纤维化既是导致AF发生的危险因素之一，也是AF引发组织结构重构的重要表现，两者相互促进。成纤维细胞过度增殖形成的纤维化分隔不仅会破坏心脏的正常电传导并促进异位起搏点的形成，还可以导致心肌细胞间正常连接的破坏和细胞凋亡，进而干预生理起搏和传导[7]。本研究结果也证实了AF患者左心耳组织存在着大量的纤维组织增生和部分正常心肌细胞的坏死，这些与既往心肌纤维化诱发和加重房颤的研究结果相一致。

他汀类药物可通过抑制HMG-CoA活性减少甲羟戊酸的生物合成，从而降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的含量。近年来研究证实，他汀类药物具有多种调节血脂以外的药理学作用，如抗炎、抗氧化应激、缩小动脉粥样硬化斑块、抗血小板聚集和改善内皮细胞功能等，其中以瑞舒伐他汀的作用最强[8]。SHIN等[9]通过右旋糖酐硫酸钠诱导建立结肠炎大鼠模型，研究证实瑞舒伐他汀可以有效降低模型大鼠血清中的多种炎症因子（IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12和IL-17）和G-CSF水平，具有抗氧化应激、抗感染及抗凋亡作用。ZHANG等 [10]研究发现，瑞舒伐他汀可以有效改善心肌梗死家兔的心房结构重塑，提高心肌梗死后各项心功能指标。GENG等[11]研究表明，瑞舒伐他汀具有抗氧化和上调血管内皮细胞保护因子表达的能力，可以有效保护低密度脂蛋白对人脐静脉内皮细胞的损伤。本研究应用MTT法测定了瑞舒伐他汀对风湿性心脏病AF患者心脏成纤维细胞体外增殖的影响，发现瑞舒伐他汀可以有效抑制细胞体外增殖，且随着浓度的增加其抑制效果越明显，而羟甲基戊二酰辅酶A的激活剂FFP则可以拮抗此效用。此外，DNA的合成发生在细胞的分裂间期，是体现细胞增殖能力的另一重要指标，Edu可以在DNA复制过程中很容易地掺入其中，并在细胞核中积累，因此成纤维细胞的DNA合成量更能直接反应细胞的增殖能力[12]。本研究中应用Edu法证实瑞舒伐他汀对风湿性心脏病AF患者心脏成纤维细胞体外增殖的影响趋势与MTT法基本一致。Bcl-2家族蛋白属于重要的细胞凋亡调节因子，主要通过线粒体途径参与细胞凋亡调控，按照其在凋亡中发挥的作用可以分为细胞凋亡抑制蛋白（Bcl-2和Bcl-XL等）和促凋亡蛋白（Bax等），他们可以形成同源及异源二聚体，在心房重构和AF进展中起着一定的作用[13-14]。Smac是一种重要的促凋亡蛋白，参与细胞凋亡的下游反应，其高表达可诱导肿瘤细胞凋亡，并增加肿瘤细胞对化学治疗药物的敏感性；凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）作为一类高度保守的抗凋亡基因表达产物，目前已鉴定8种，IAP-1是IAPs家族成员之一[15]。本研究发现，瑞舒伐他汀可以有效抑制抗凋亡基因Bcl-2和IAP-1的表达，促进凋亡基因Bax和Smac的表达，进而抑制成纤维细胞的生长增殖。

综上所述，瑞舒伐他汀可以有效抑制风湿性心脏病AF患者的心脏成纤维细胞的体外增殖，诱导凋亡基因的过表达，这些可能是他汀类药物延缓心脏纤维化进程，改善风湿性心脏病AF患者病情的重要机制之一。